GPCRは医薬品の重要な標的

GPCR内訳GPCRの内訳

Gタンパク質共役型受容体(GPCR)はヒトに約800種類あり、医学的、生物学的に極めて重要な細胞膜受容体群です(グラフ左)。嗅いや味を感知する感覚受容体が大半を占めるほか、血圧から血糖値、精神活動まで体の様々な機能を司る生理活性物質受容体が全体の1/4、1/8はまだリガンドが知られていないオーファン受容体です。

GPCRの中で生理活性物質受容体が医薬品の主な標的ですが、まだその一部しか承認薬の標的になっていません(グラフ右)。また最近の研究により、オーファン受容体や感覚受容体の中にも疾患に関わり医薬品の標的となり得るものが多くあることが分かってきました。

Nat Rev Drug Discov 2017;16:829-842

GPCR創薬の壁

Drug Browser. GPCRdb.

限られたGPCRでしか医薬品開発が進んでいません。上の図は標的薬の多い順にGPCRを下から並べたグラフです。一番下のDRD2は承認薬と開発中の化合物をあわせて80種以上ありますが、上に向かうにつれ急速に標的薬の数が減少し、100番目以降のGPCRに対する薬はほとんどありません。
比較的標的にしやすい一部のGPCR (low-hanging fruits)に対する医薬品開発、特に低分子薬の開発が進む一方、残りのGPCR (high-hanging fruits) の創薬にはなかなか手が届かない状況が続いていると言えます。

GPCR創薬の障壁

GPCR創薬の主な障壁のひとつは研究、創薬を支える優れたアッセイ系が存在しないことにあります。
  • GPCRの結合実験は偽陽性、偽陰性が多くあてにならない。
  • GPCR活性測定法の決定打がない。
    • レポーターアッセイ以外の活性測定法は高コスト、煩雑、HTSへの拡張が困難。例)Western blotting
    • レポーターアッセイで安定して活性を測定できるのは一部のGPCRのみ。特にG12/13、Gi/oシグナル検出の再現性、安定性が低い。

GPCR創薬の突破口

そこで当社は、GPCR創薬の壁を打破し新薬開発を促進するため、全GPCRの活性を測定できる画期的技術を開発しました。
  • G12/13, Gi/oの壁を打ち破り、いずれのGαタンパク質と共役する受容体もアッセイ可能
  • オーファン受容体の活性評価も現実的に可能
  • これまでになく高感度、高S/B比
  • 低コスト、HTS化が容易

当社基盤技術」に続く